【Angew.Chem.Int.Ed】用于一氧化碳促进低温光热治疗的H2O2响应NIR-II AIE纳米弹

‍用于一氧化碳促进低温光热治疗的H2O2响应NIR-II AIE纳米弹
Angewandte Chemie International Edition ( IF 16.823 ) 

Pub Date : 2022-07-15 

DOI: 10.1002/anie.202207213

热休克蛋白(HSPs)的上调表达削弱了光热疗法(PTT)的治疗效果。抑制HSPs修复对于提高低温PTT的效率至关重要。AIE纳米弹PBPTV@mPEG(CO)可以被肿瘤微环境中过表达的过氧化氢触发并释放CO来抑制低温PTT过程中HSPs的上调表达，从而提高抗肿瘤效率。

低温光热疗法（PTT）克服了传统PTT的局限性（如耐热性和不良反应），是一种新兴的治疗策略，在未来的临床应用中显示出巨大的潜力。热休克蛋白(HSP)的表达会显着削弱PTT的治疗效果。因此，抑制HSPs修复和减少附近正常细胞的损伤对于提高低温PTT的效率至关重要。在此，我们开发了一种基于NIRIIAIE聚合物PBPTV和一氧化碳(CO)载体聚合物mPEG(CO)自组装的纳米炸弹。

光热疗法(PTT)是一种安全的癌症热疗策略，它利用光热转换剂(PCA)将光能转化为热量以消融癌细胞。自2006年以来，MostafaA.El-Sayed开始开发金纳米棒作为癌症PTT的光热转换剂。随后，针对高温PTT开发了许多有机/无机近红外(NIR)吸收PCA。令人鼓舞的是，Halas的团队在2019年首次展示了前列腺癌高温PTT的临床试验。

然而，高温PTT对周围的健康组织造成了不可避免的威胁，并且由于难以阻断热扩散而可能诱发炎症性疾病。此外，在癌症治疗中，高温热消融诱导的全身免疫反应会产生不良的副作用。在低温范围（低于45°C）消融肿瘤可能是避免对正常细胞造成损害的一种有前途的策略，即所谓的低温PTT。然而，由于热休克蛋白(HSPs)的表达上调，在相对低温下的消融效果还远远不够，热休克蛋白可以修复热损伤的细胞并导致肿瘤细胞在激光照射下的耐热性。

A)mPEG(CO)的合成路线和B)纳米弹由mPEG(CO)和PBPTV组成的示意图。C)纳米炸弹低温治疗过程示意图。

通过抑制HSP表达的各种低温PTT策略引起了全世界的兴趣。小分子HSPs抑制剂和小干扰RNA(siRNA)已通过共价相互作用、静电相互作用、π-π相互作用等负载各种PTA。在适当的激光照射功率和时间下温度范围为38°C至43°C，这些复合材料可以在低温下消融肿瘤组织。用PTAs纳米平台负载小分子HSP抑制剂是实现低温下肿瘤消融的简单策略之一。然而，低负荷效率、宽体分布和高全身毒性可能是进一步提高治疗效果的主要瓶颈。与HSPs抑制剂不同，siRNAs的递送提供了通过基因沉默来下调HSPs表达的更准确和有效的途径。然而，siRNA在其传递过程中可能发生的降解和潜在的长期生物安全问题可能会阻碍未来的临床实践。因此，迫切需要制定新的HSPs沉默低温PTT策略。

近年来，气体疗法在癌症治疗中引起了广泛关注。它利用治疗性辅助气体（如NO、H2、O2等）或其前体药物来抑制癌细胞的增殖和转移。例如，ZhuangLiu的小组提出了一个二维纳米平台，以实现NO释放和增强的放射性同位素免疫联合治疗。何千军课题组利用立方PdH0.2纳米晶体实现了协同氢热疗法。作为一种信号分子，一氧化碳(CO)可以在压力和炎症中触发一系列细胞保护机制。据报道，血红素加氧酶-1（HO-1）可以催化血红素降解为CO，这可能能够抑制HSPs的表达，并为促进低温PTT提供了一种替代策略。

在这项工作中，使用十二羰基三铁和巯基聚乙二醇（mPEG2000-SH）合成了CO-储存聚合物mPEG（CO），并进一步与PBPTV进行自我组装形成化学激发触发的AIE纳米弹，PBPTV@mPEG（CO）（方案1A和B，图S2)。纳米炸弹可以在肿瘤微环境中被过量的过氧化氢(H2O2)破坏，以促进CO的释放，从而抑制光热治疗过程中HSP的过度表达（方案1C）。